肿瘤免疫疗法联合溶瘤病毒治疗恶黑再获重磅突破 总体反应率翻倍

来源:医麦客      发布日期:2017-10-12    浏览量:1178

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近些年来,免疫疗法的成功正在颠覆着整个肿瘤治疗领域,其中最具代表性的就要数包括 CTLA-4 抗体、PD-1 抗体以及 PD-L1 抗体在内的免疫检查点抑制剂了。作为这几年最火爆的抗肿瘤药物,其已经让越来越多的患者获益:黑色素瘤、非小细胞肺癌、头颈癌、肾细胞癌、霍奇金淋巴瘤、膀胱癌、结直肠癌、胃癌……


免疫检查点抑制剂(图片来源 cancernetwork.com)

目前,已经有多种检查点抑制剂药物获批上市。而这类药物之所以如此受欢迎,是因为其为晚期癌症患者提供了希望,毕竟其针对多种肿瘤都有效果。但值得注意的是,虽然有效,但这类药物针对大多数实体瘤的有效率却只有 20%-40 %。所以如何扩大获益于这一肿瘤免疫疗法的患者群体是目前该领域最热门的研究方向之一,而免疫联合疗法则被众多研究人员认为是解决这一难题的终极手段。

1.CTLA-4抗体联合溶瘤病毒


近日,Amgen(安进)公布了一项溶瘤病毒联合检查点抑制剂 CTLA-4 抗体治疗黑色素瘤的最新临床数据。结果表明,相比较于 CTLA-4 抗体单药治疗,该联合疗法使得患者的总体反应率翻了一番。

这是一项随机、开发标签的II期临床试验(临床编号:NCT01740297),旨在评估溶瘤病毒Imlygic (T-VEC)联合 CTLA-4 抗体 Yervoy (Ipilimumab) 与 Yervoy (Ipilimumab)单药治疗晚期不可切除黑色素瘤患者的疗效和安全性。

ORR(图片来源 JCO)

临床入组患者 198 例,其中 98 例患者接受联合治疗,100 例患者接受 Yervoy (Ipilimumab)单药治疗。试验数据表明,联合组患者的总体反应率 ORR 为 39%(n=38/98),而单药组患者的 ORR 仅为 18%(n=18/100)。其中联合组中有 13 例患者完全患者,单药组中有 7 例患者完全缓解。

PFS(图片来源 JCO)

另外,关于这一组合疗法的安全性,先前进行过的另外一组以剂量限制性毒性事件为终点的临床试验中表明,未发现任何剂量限制性毒性事件或新的安全警示。因此此次的联合治疗并未减少剂量。虽然所有患者在治疗过程中都出现过至少一种不良事件(AE),但并没有患者因此停止治疗,所有的副作用均可耐受。

不良事件(图片来源 JCO)

综上所述,这项研究达到了它的主要临床终点。并且针对黑色素瘤患者,免疫联合疗法的总体反应率要显著高于 Yervoy(ipilimumab)单药治疗,并且具有更强的抗肿瘤活性。

而这并不是溶瘤病毒联合检查点抑制剂第一次在临床上显示出其强大的抗肿瘤潜力,就在上个月,国际著名期刊《Cell》也刚刚发表了 PD-1 抗体 Keytruda与溶瘤病毒疗法 Imlygic(T-VEC)联合治疗黑色素瘤患者的一项重磅临床数据。

2. PD-1抗体联合溶瘤病毒


临床结果(图片来源 Cell)

在该项涉及 21 名转移性黑色素瘤患者的多中心的 1 b 期临床试验中,研究人员评估了 PD-1 抗体 Keytruda 与溶瘤病毒 Imlygic(T-VEC)联合用药的安全性和有效性。结果表明,该联合治疗使得这类患者的应答率提升至了为 62%,并且比单独使用 Keytruda 或 T-VEC 治疗的预期缓解率(通常约为 35%-40%)要高得多。

肿瘤内的T细胞浸润(图片来源 Cell)

在试验刚开始时,患者间隔 3 周接受了两次 T-VEC 瘤内注射。从第 6 周开始,患者每两周接受相同剂量的 T-Vec 瘤内注射以及 200mg Keytruda 的静脉注射。结果发现,在第 6 周时(2 次 T-VEC 治疗后,Keytruda 治疗开始前),T 细胞浸润了大多数肿瘤。在第 30 周时,T 细胞依然保留在这一区域,但大部分肿瘤细胞消失了。

除了有效性的显著提升令人惊喜,这一联合用药的安全性也得到了证实,相比较于其中任何一种单药治疗,该联合疗法并没有重大的不良事件发生,但是仍然需要更大规模的临床试验来确定其疗效。

目前,这项多中心的III期临床试验正在进行招募,将包括来自超过 100 个机构的 660 名患者,旨在进一步评估 PD-1 抗体 Keytruda 联合溶瘤病毒 T-VEC 治疗转移性黑色素瘤患者的有效性。(临床编号:NCT02263508)

基于以上两项临床试验的优秀数据,小编很是好奇为什么研究人员选择了溶瘤病毒作为免疫检查点抑制剂的同盟军?

3.溶瘤病毒完美助攻肿瘤免疫疗法

随着免疫疗法,尤其是“免疫检验点抑制剂”的流行,科研界最近搞出了一个新的肿瘤分类:“热肿瘤”和“冷肿瘤”。如果癌细胞周围识别癌细胞的免疫细胞多,那这个肿瘤就是“热肿瘤”,反之则是“冷肿瘤”。

而研究人员之所以关心癌细胞的冷热,是因为现在很受追捧的“免疫检验点抑制剂”对大量“热肿瘤”有非常好的效果,而对“冷肿瘤”则基本无效。

众所周知,免疫检查抑制剂是通过影响不同类型的T细胞从而来启动抗癌免疫攻击,如果肿瘤内本来就没有什么T细胞,那么这些抑制剂也不会有很好的治疗效果。


溶瘤病毒(图片来源 turnstonebio.com)

而溶瘤病毒指的则是具有侵入癌细胞能力的病毒。它们在侵入癌细胞体内后,会在其中大量复制,并在复制过程中促使癌细胞裂解死亡。最终结果是大量溶瘤病毒们形成一场针对癌细胞的感染,将癌细胞赶尽杀绝。而且值得注意的是,溶瘤病毒不仅会直接破坏肿瘤细胞,还会刺激宿主的抗肿瘤免疫反应。

根据溶瘤病毒的作用机制来看,溶瘤病毒对肿瘤细胞的感染,能够诱导大量的免疫细胞侵润肿瘤。因此通过瘤内注射溶瘤病毒,用其溶瘤特性之长来补检查点抑制剂依赖于T细胞侵润之短。就可以将“冷肿瘤”转变为“热肿瘤”,从而增强免疫疗法的抗肿瘤活性。

2015 年 10 月,美国 FDA 批准了首个溶瘤病毒 Imlygic (T-VEC)上市,用于治疗黑色素瘤,同年 12 月取得欧盟 CHMP(欧洲药品质量管理局人用药品委员)的许可,用于治疗病灶在皮肤和淋巴结的黑色素瘤。

延伸阅读:

目前,安科生物是国内肿瘤精准治疗产品线最齐全的企业之一,已拥有了 CAR-T、CAR-NK、PD-1 等先进治疗技术,并参股上海元宋生物布局溶瘤病毒疗法。公司不断加码细胞免疫治疗和基因治疗新技术,从而扩大公司在肿瘤精准治疗领域的领先优势。安科生物子公司博生吉安科血液瘤与实体瘤 CAR-T 疗法产品研发进展迅速,开展的 CD19-CAR-T 治疗复发/难治性 B 细胞肿瘤(急性淋巴细胞白血病、非霍奇金淋巴瘤等)、MUC1/PD-L1 双靶点治疗实体肿瘤的 CAR-NK 临床试验中,均取得了良好的临床治疗效果。

参考出处:

http://www.amgen.com/media/news-releases/

http://www.fiercebiotech.com/biotech/amgen-s-imlygic-doubles-response-rate-when-added-to-checkpoint-therapy

doi:10.1016/j.cell.2017.08.027

http://ascopubs.org/doi/abs/10.1200/JCO.2017.73.7379

https://medicalxpress.com/news/2017-09-immunotherapy-combination-safe-percent-effective.html

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